[위즈덤 네이처]인간의 노화를 막을 수 있을까? ‘늙음’의 과학적 원인

[위즈덤 아고라 / 김규인 기자] 우리나라는 65세 이상의 노인이 전체 인구에서 차지하는 비율이 이미 2000년에 7%를 넘어, UN분류 기준에 따르면 고령화사회 (aging society)에 접어들었으며, 출산율 저하 및 생존확률 증가, 기대수명 연장 등으로 인해, 2018년에는 고령사회 (aged society), 2026년에는 초고령사회 (post-aged society)에 접어들 것으로 전망되고 있다. 인간의 기대 수명이 늘어난다는 사실 자체는 긍정적인 일이지만, 적절한 대처와 준비 없이 건강하지 못한 초고령사회로 진입하는 것은 사회 전반적으로 부정적인 영향이 클 것이다. 따라서 노화에 대한 연구는 국가 차원에서도 중요한 과제이며, 그중에서도 생명노화의 원인, 노화 진행 메커니즘, 노화 관련 질병의 예방, 진단 및 치료, 항노화 방법 등에 관한 생물의학적 관점에서의 노화연구는 그 중요도가 더 높다. 

노화연구란 ‘노화의 기전 규명을 위한 생물의학적 연구, 노화 과정에 따른 예방과 치료 연구, 장수 연구를 포함한 고령사회 대응을 위한 연구’를 통칭한다. 또한 노화란 ‘생리학적으로 온전했던 상태가 점진적으로 망가져 기능에 문제를 일으키고, 죽을 가능성을 높이는 것’으로 정의된다. 과학자들은 눈에 보이는 노화의 기저에 있는 생물학적 노화의 특징들을 찾아내고 있다. 인간을 포함한 다양한 개체, 특히 포유류의 노화에서 나타나는 공통적인 특징들을 정리하면 반대로 노화를 막는 연구도 가능해진다.

노화의 요인은 다양하지만, 기본적으로 생물학적 관점에서 살펴보았을 때, 세포가 세포 내부 혹은 외부의 다양한 자극들 (염증, 감염, 스트레스, 음식물, 방사선, 화학물질 등)에 대응하고, 대응 신호를 대사반응, 유전자 제어, 신호 전달 같은 다양한 경로를 통해 전달하는 과정에서 발생하는 것으로 여겨진다. 특히, 분자생물학적으로 정의되는 노화의 요인은 ‘첫째 정상적 노화 과정에 관여해야 할 것, 둘째 그 특징을 인위적으로 약하게 할 경우, 노화가 가속되어야 할 것, 마지막으로 그 특징을 인위적으로 개선하면 노화 속도가 지연되어, 수명이 증가될 것’의 세 가지 공통조건을 만족시켜야 한다.

▲노화의 원인 1: 유전체 불안정성

노화를 세포 수준에서 정의하자면, 정상적이지 못한 세포들이 제거되지 않고 비정상적으로 계속 활동하는 현상이다. 세포가 분열할 때 모든 유전정보가 새로운 세포로 전달된다면, 세포의 비정상적인 활동은 나타나지 않는다. 하지만 모든 유전정보를 담은 DNA에 변형이 생기면 세포 손상이 유발된다. 유전체 불안정성, 텔로미어 마모, 후성 유전학적 변화 등 세 가지가 DNA와 관련된 노화의 원인으로 정의된다. 

‘유전체 불안정성’은 자외선이나 X선(X-ray), 각종 화합물, 활성산소 때문에 유전체가 손상되는 현상이다. DNA가 손상되면 우리 몸속 단백질이 제대로 만들어지지 않거나, 이상한 단백질(돌연변이)이 만들어진다. 단백질은 호르몬을 만들고, 외부에서 나쁜 물질이 들어왔을 때 이를 퇴치하고, 유전자 손상을 감시하는 역할도 한다. 

나이 든 생명체의 체세포에는 돌연변이를 비롯한 다양한 형태의 DNA와 염색체 손상이 축적된다. 이러한 손상은 중요한 기능을 하는 유전자나 회로에 문제를 만들어, 세포의 기능에 심각한 장애를 일으킨다. 쥐의 DNA 수리 기능을 망가뜨리면 노화 속도가 증가한다는 연구결과가 있으며, 인간 조로증 환자의 경우 DNA 수리 기작에 문제가 있다는 보고도 있다. 

세포가 강력한 자외선에 노출되었다 하더라도, 정상적인 세포라면 DNA 손상이 복구되기 때문에 유전자 불안정성은 제거된다. 하지만 DNA 손상이 과다하거나, 손상 복구에 관여하는 단백질에 문제가 있다면 변형된 DNA는 그대로 유지되며, 정상적인 세포와는 다른 모습을 보이게 된다.

▲노화의 원인 2 : 텔로미어(Telomere) 마모

텔로미어는 염색체 말단의 보호 구조를 지칭하며, 세포가 분열할 때마다 중요한 유전 정보를 대신하여 사라지는 보호막 역할을 수행한다. 텔로미어 길이가 일정 수준 이하로 짧아지면 세포는 분열을 멈추는 세포 노화 상태로 들어가고, 이로 인해 텔로미어는 세포 분열의 타이머로도 불린다.

세계 최초로 체세포 복제 방식으로 복제된 동물인 복제 양 돌리가 이를 여실히 보여주는 사례다. 당시 돌리는 6세 정도 된 양의 체세포를 복제해 태어났다. 양의 평균 수명이 12년인 데 반해, 복제는 6년밖에 살지 못했다. 이미 텔로미어 길이가 소진되었기 때문이다. 이렇게 외부에서 배양된 세포가 제한된 분열 능력을 가지는 현상을 ‘헤이플릭 한계’라고 부른다.

인간과 쥐 모두에서 나이 듦에 따라 텔로미어 길이가 짧아지는 것이 관찰됐다. 이를 역이용해 노화를 늦추는 연구도 진행됐다. 세포에 텔로미어를 유지할 수 있는 효소인 ‘텔로머레이즈’를 외부에서 주입해 발현시키면, 무한한 분열 능력을 갖게 된다.

▲노화의 원인 3 : 후성 유전적 변화

같은 유전 정보를 가지고 태어난 일란성쌍둥이라도 나이가 들면서 차이가 나타난다. 같은 유전 정보를 가지고 있더라도, 외부 요인에 의해 달라지는 변화를 후성 유전적 변화라고 한다. 다양한 후성 유전적 변화는 전 생애에 걸쳐 모든 세포와 조직에 영향을 미친다. 가령, 섭취한 약은 DNA와 결합하여 작동하는데, 이런 작은 변화가 유전정보가 해석되는 과정에 관여하여 후성 유전적 변화를 유발할 수 있다. 또, 미세먼지 등 환경오염 때문에 후성 유전적 변화가 생기기도 한다. 서로 다른 유전정보를 가진 부부가 함께 생활하면서 닮아가는 것도 후성 유전적 변화의 결과라고 볼 수 있다. 

이런 후성 유전적 변화는 세포의 변형을 유도하는데, 이 변형이 세포 노화의 시작이다. 하지만 DNA에 발생하는 돌연변이와 달리 후성 유전적 변화는 되돌릴 수 있다. 후성 유전적 변화를 억제하는 물질을 이용하면 항 노화제를 개발할 수 있다는 의미다. 게다가, 후성 유전적 특징이 세대를 넘어 전달되는 현상도 대표적인 실험동물인 예쁜 꼬마선충을 이용한 연구에서 밝혀졌다. 부모 세대에서 특정 염색질 표지를 조절하면, 그 효과가 자손으로도 이어질 수 있다는 의미다.

▲노화의 원인 4: 단백질 항상성 상실

우리 몸속 단백질의 종류는 10만 종이 넘고, 무게로는 체중의 20% 정도다. 필요한 단백질은 새로 합성되고, 불필요하거나 변성된 단백질은 분해된다. 평균적으로 단백체(생체에 있는 단백질의 총집합)의 2~3%가 매일 교체된다. 단백질이 새로 합성되고, 활동하고, 분해되는 일련의 과정을 단백질 항상성이라고 한다. 하지만 노화에 따라 단백질 항상성은 떨어진다. 젊을 때는 피부에 생채기가 나도 빨리 회복되지만, 나이가 들수록 상처가 빨리 아물지 않는 것도 항상성과 깊은 관련이 있다.

단백질이 정상적인 구조와 형태를 이루도록 ‘샤페론’이라는 단백질이 세포에서 활동한다. 불안정한 단백질이 생기면 그 구조가 안정되도록 도와주는 역할이다. 그러나 단백질이 잘못 만들어지면 빠르게 분쇄하여 배설되거나 재활용된다. 분해되는 방법은 두 가진데 ‘유비퀴틴’이라는 효소를 통해 하나하나의 단백질을 선별하는 과정과, ‘자가 포식’이라는 통해 제 기능을 하지 못하는 여러 단백질을 한꺼번에 포장하여 분해하는 방법이 있다.

노화에 따라 이 기능들은 모두 감소하기 때문에 손상된 단백질이 제거되지 못하고 쌓이면, 세포 분화를 방해하고 염증 및 세포 노화를 유발한다. 변성 단백질의 축적은 보통 나이에 비례하는데, 파킨슨병, 알츠하이머, 당뇨병 등 노화 관련 질병의 원인이 된다.

▲노화의 원인 5: 거대 자가 포식 장애

자가 포식은 세포가 제 몸 일부를 스스로 잡아먹는 현상을 말한다. 그래서 자가 포식이라는 단어도 ‘스스로(auto)’와 ‘섭취(phagy)’를 뜻하는 그리스어를 합쳐 만들어졌다. 거대 자가 포식 장애는 올해 ‘노화의 특징: 확장판’에 새롭게 추가된 원인이다. 

그중에서도 거대 자가 포식(macroautophagy)은 자가 포식의 주된 유형으로, 단백질, 지방 및 세포 소기관을 포함한 세포 내용물을 리소좀 속에서 소화하는 과정이다. 망가진 물질만 분해하는 것은 아니다. 외부에서 영양소 공급이 끊기면 정상적인 제 몸의 일부마저 분해해 생존에 필요한 영양소로 사용한다. 여러 연구를 통해 노화가 진행되며 조직의 자가 포식 정도가 점차 줄어든다는 것이 확인됐다. 장수하는 쥐를 살펴보니 자가 포식이 활발하다는 결과도 있다. 또한, 자가 포식에 결함이 생기면 암, 심장병, 퇴행성 뇌 질환 같은 노화 관련 질병 발생에 직접적인 영향을 준다.

▲노화의 원인 6: 영양소 감지능력 저하

인슐린을 감지하면 세포는 포도당을 내부로 받아들여 혈당을 떨어뜨린다. 외부에서 흡수된 영양소에 대해 정상 범위의 농도를 인지하고 반응하는데, 노화가 진행되면 영양소 감지능력이 저하되며 적절한 대응을 하지 못한다. 즉, 영양소를 감지하는 능력이 둔해지는 것이다. 영양소 감지 능력이 떨어지면, 에너지를 만드는 미토콘드리아의 기능 감소를 유발해 세포의 노화가 촉진된다.

하지만 모순적이게도 영양소 감지 능력을 인위적으로 저하하면 오히려 수명을 연장할 수 있다는 가능성이 제시됐다. 성장호르몬과 인슐린과 유사한 분자구조를 가진 신진대사에 관여하는 호르몬인 인슐린 유사성장인자(IGF)는 나이가 듦에 따라 감소한다. 하지만 동물실험에서 유전자 조작을 통해 이들 수치를 인위적으로 낮추자, 세포 성장과 대사작용이 최소화하는 방어기제가 발동한 것이다. 이처럼 영양소 감지능력 저하는 노화된 개체의 공통적인 특징이지만, 오히려 노화를 막는 항노화 치료의 방법이 되기도 한다.

▲노화의 원인 7: 미토콘드리아 기능 장애

세포의 에너지 공장인 미토콘드리아는 나이가 듦에 따라 자연스럽게 기능이 떨어진다. 미토콘드리아는 세포 내에서 에너지(ATP)를 만들어내는 과정에서 부산물로 활성산소도 만든다. 활성산소는 문자 그대로 반응성이 좋아 DNA나 단백질에 손상을 준다. 노화에 따라 미토콘드리아 기능이 저하되며 활성산소 생성량이 늘어나고, 늘어난 활성산소가 다시 미토콘드리아 기능 저하를 비롯한 전반적인 세포 내 손상을 유발한다. 오랫동안 미토콘드리아에서 만들어지는 활성산소가 노화와 노화 관련 질병에 영향을 준다고 알려져 왔다.

그런데 최근에는 활성산소를 마냥 노화의 ‘악’으로만 보긴 어렵다는 증거들이 나타나고 있다. 예쁜 꼬마선충 실험에서 활성산소의 증가가 오히려 수명을 늘린다는 의외의 결과가 나온 것이 신호탄이었다. 이후 쥐 실험에서도 유전자 조작으로 미토콘드리아에서 발생하는 활성산소와 산화 손상을 늘려도 노화가 가속되지 않았다.

일련의 연구에 따라 최근에는 세포의 손상을 보수하기 위해 활성산소량이 증가하는 생존 신호로 보는 추세다. 하지만 활성산소량이 역치를 넘어서면 손상을 경감시키는 역할이 아니라, 오히려 세포를 공격하는 신호가 된다. 한편, 미토콘드리아 자체의 손상도 노화에 영향을 미치며, 노화에 따라 미토콘드리아의 에너지 생산 효율이 감소하기도 한다.

▲노화의 원인 8: 세포 노화

세포는 생장하고 분열하는 주기를 가진다. 하지만 세포 노화가 일어나면 이 주기를 멈춘다. 한 연구에서는 쥐 실험에서 장기 별로 세포 노화 상태를 측정했다. 간세포에서 젊은 쥐의 8%, 늙은 쥐의 17%의 세포가 세포노화 상태였다. 피부와 간, 비장에서는 간과 비슷한 수준의 세포 노화가 발생했다. 그러나 심장, 신장, 근육에서는 나이에 따른 세포 노화 증가 현상이 발견되지 않았다. 세포 노화가 모든 조직에서 나타나는 현상은 아니라는 의미다.

세포 노화의 주요 목적은 면역 반응을 유도하여, 손상이 일어난 세포가 전파되는 것을 막는 것이다. 가령, 암세포가 될 가능성이 있는 세포를 제거하기 위한 보상으로 세포 노화가 진행된다. 하지만 노화가 발생한 세포를 제거된 만큼, 새로운 세포가 보충되며 항상성이 유지돼야 한다. 노화된 개체에서는 항상성 유지 능력이 떨어져, 세포 노화가 발생한 세포가 축적된다.

노화 세포의 측정은 주변 세포들의 비정상적인 분화를 유도하고, 더 나아가 다양한 조직의 기능 장애를 촉진할 수 있다. 손상 복구 능력이 떨어지는 늙은 개체에서는 조직의 재생 능력이 떨어지기 때문에 만성적인 염증이 유발되기도 한다. 활성산소와 마찬가지로 적당한 세포 노화는 오히려 수명을 연장하는 작용을 한다. 동물실험에서 노화 세포를 제거했을 때 나이 관련 질병들이 지연된다는 결과를 보기도 했다. 초기에는 이롭지만, 만성이 되면 불리해진다는 의미다.

▲노화의 원인 9: 줄기세포 고갈

줄기세포 기능 저하는 모든 나이 든 개체에서 공통으로 나타난다. 젊은 쥐에 비해 노화된 쥐는 줄기세포의 활성이 떨어지고, 세포분열도 더 적게 한다. 또, 성장, 발달 및 신진대사를 담당하는 뇌 부위인 시상하부에 있는 줄기세포가 몸의 노화 속도를 관리 및 통제한다고 보고되기도 했다. 줄기세포의 분열 능력 감퇴도 문제지만, 과도한 분열도 노화의 원인이 된다. 과도하게 분열되면 결국 줄기세포의 고갈을 초래하여 조로증이 발생한다.

줄기 세포의 기능 저하가 초래하는 현상은 세포 외에서도 영향을 미친다. 젊은 쥐에서 추출한 근육 줄기세포를 조로증을 겪는 쥐에게 이식한 연구에 따르면, 조로증 쥐의 수명이 늘어난 것은 물론 근육 외 다른 기관에서 발생한 퇴행성 질환도 개선됐다. 줄기세포가 특정 인자들을 세포 외로 분비하여 전체적인 몸의 상태에 영향을 미치는 것이다. 젊은 쥐와 늙은 쥐의 혈관을 이어 붙인 연구에서도 젊은 쥐의 분비 인자에 의해 늙은 쥐의 다양한 줄기세포 기능들이 개선됐다.

줄기세포 고갈은 다양한 노화 관련 손상의 통합적인 결과다. 줄기세포의 수 감소는 노화를 일으키는 장본인이지만, 손실 결과는 돌이킬 수 없다. 이러한 점에서 최근에는 줄기세포를 회춘시켜 노화로 말미암은 문제를 해결하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. ‘리파마이신’으로 대표되는 약물을 활용하거나, 줄기세포 또는 이들이 생산하는 분자를 보충하여 몸 전체 노화의 여러 측면을 늦추거나 심지어 역전시키려는 시도다.

선진 각국의 노령화 비율이 급속도로 지속적으로 높아질 것으로 예상되기 때문에, 향후 노화 관련 연구, 특히 노화 기전 및 노인성 질환의 진단, 예방, 치료에 관한 생물의학적 관점에서의 연구 투자는 계속 증가할 것으로 전망된다. 우리나라 역시 초고령화사회 진입으로 인한 사회적 충격에 대비하고 노인성 질환에 대한 대처를 위해서 정부 차원의 더욱 적극적인 생명노화연구 투자가 이뤄져야 할 것이다.

[위즈덤 네이처]과거부터 현재까지 연구되고 있는 치료법은 인류의 생명연장의 꿈을 실현하고 있습니다. 치료법에 대한 소개와 분석을 통해 질병과 변화 발전하는 의학기술을 학생들이 쉽게 이해할 수 있도록 칼럼을 연재합니다. 위즈덤 아고라 김규인 기자의 ‘위즈덤 네이처’로 다양한 치료법을 만나 보세요.