[위즈덤 네이처] 바이오의약품 시장의 핵심 ‘바이오시밀러’의 생산 개발과 과정
[위즈덤 아고라 / 김규인 기자] 국내·외 제약·바이오업계에서 주목받고 있는 바이오시밀러가 바이오의약품 시장의 핵심으로 떠오르고 있다. 시장 규모도 2017년 97억 달러에서 2023년 481억 달러 규모로 연평균 26.4%의 성장률이 전망된다.
바이오의약품은 살아있는 세포, 단백질, 유전자같이 사람이나 다른 생물체에서 유래한 물질을 재료로 만든 동등생물의약품을 뜻하며, 생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품 등이 여기에 속한다. 대표적으로 항체, 백신, 인슐린 등을 말하며 구조가 복잡하다. 성분이 단백질인 경우가 많아 먹으면 분해가 되기 때문에 주사로 투여하는 것이 일반적이다.
반면, 우리가 알고 있는 아스피린이나 항생제 등은 합성의약품이다.
그런데 이런 의약품이 일정 기간이 지나면 복제품을 만들 수 있는데, 바이오의약품을 본떠서 만든 의약품은 ‘바이오시밀러’이고, 합성 의약품을 복제하여 만든 약을 ‘제네릭’이라고 한다. 바이오시밀러는 식품의약품안전처 규정에 따라 ‘동등생물의약품’으로도 불린다.
다른 차이점으로는 화학 공정을 거쳐 제조하는 ‘제네릭’은 오리지널 합성의약품과 동일한 의약품을 만들 수 있으나, ‘바이오시밀러’는 오리지널 바이오의약품과 동일한 의약품을 만들 수 없다는 점이다. 회사마다 살아있는 세포를 생산하는 조건, 정제하는 방법이 동일하지 않기 때문이다.
바이오시밀러는 오리지널 바이오의약품의 효능은 유지하면서 적은 비용으로 비교적 짧은 시간 안에 개발할 수 있어 가격 부담을 줄일 수 있기 때문에 주목을 받고 있다. 평균적으로 바이오신약 개발에 20~30억 달러가 쓰인다면, 바이오시밀러 개발에는 ⅒인 1~3억 달러가 쓰인다. 의약품의 가격 역시 바이오신약(오리지널 바이오의약품) 보다 50~80% 정도 저렴한 수준으로 저렴해 환자들에게 고품질의 의약품을 합리적인 가격으로 이용할 기회를 제공할 수 있다는 장점이 있다. 하지만 그 개발 및 생산 난이도는 매우 높다고 알려져 있다.
항체 바이오시밀러의 개발과 생산 과정은 세포주 개발, 배양, 정제, 완제의 4단계로 구성돼있다.
‘세포주’는 항체 단백질을 만들어내도록 유전자 조작된 세포의 집합을 말하며, 항체 바이오시밀러의 원료가 된다. 세포주는 끊임없이 분열하여 단백질을 생산해야 하기 때문에 무한 증식이 가능한 동물 세포를 사용한다. 동물 세포는 다양한 임상을 통해 안전성이 검증된 중국 햄스터 난소 세포나 쥐의 골수암세포가 사용된다.
세포주의 개발 과정은 크게 4가지로 나뉜다. 먼저, 숙주 세포에 도입할 재조합 DNA를 개발하는 과정인 DNA 클로닝 (DNA cloning)이 시작된다. 이는 목표 항체를 생산하기 위한 표적 유전자를 바이러스 전달체에 삽입해 재조합 DNA로 만든다. 이렇게 만들어진 재조합 DNA는 숙주 세포 안으로 전달되는 ‘형질 도입’을 거친다. 재조합 DNA는 숙주 세포의 DNA와 결합해 숙주 세포가 치료제의 원료인 항체를 만들도록 명령한다. 그 후, ‘유전자 증폭’ 과정을 통해 형질 도입이 끝난 세포주의 항체 생산량을 늘리는 과정을 거친다. 세포주가 살아가는데 필수적인 효소를 인위적으로 줄이게 되면 많은 세포주가 사멸하지만, 그중 일부는 생존을 위해 더 적은 양의 필수 효소로도 살아남을 수 있도록 유전자를 증폭한다. 이때, 항체 생산을 관리하는 유전자도 동시에 증폭되면서 살아남은 세포주의 항체 생성이 크게 향상된다. 유전자 증폭을 마친 세포주는 안정성 시험을 거처 최종적으로 항체 생산에 사용될 ‘생산 세포주’가 선별된다.
이러한 세포주의 개발은 보통 8-9개월가량 소요되며 의약품의 품질과 균등성, 생산성에 직접 영향을 미치는 중요한 과정이다. 의약품은 동일한 약효를 낼 수 있는 ‘안정성’과 인체의 부작용을 주지 않는 ‘안전성’을 확보하는 것이 가장 중요하다. 배양된 세포주들은 단일 세포주에서 분열되었기 때문에 이들이 생산하는 항체도 일정하고 균일한 효능을 유지한다. 또한 숙주 세포로 사용되는 중국 햄스터 난소 세포는 인간과 매우 유사한 품질의 항체 단백질을 생산한다.
바이오시밀러 개발 과정의 두 번째 단계인 세포 배양 공정은 세포주가 충분히 성장·분열해 항체를 대량생산할 수 있도록 배양하는 과정이다. 세포주는 ‘배지’라고 불리는 특수 배양액 안에서 배양된다. 이 배지에는 세포주의 성장에 필요한 당, 아미노산, 비타민 등 50-100가지 성분이 포함되어 있다.
배지는 구성 성분 및 배합 비율에 따라 그 특성이 달라진다. 배양 공정에서는 각 바이오의약품 생산에 사용되는 세포주의 특성에 따라 최적화된 배지를 개발해 사용한다. 배지가 선정되면, 생산 규모에 따라 세포 배양 방법을 결정한다. 회분식 배양법 (Batch)은 초기 배지로만 배양하는 방법으로, 생산성이 낮아 연구 단계에서 사용된다. 대규모 사업 생산에서는 주로 유가식 (Fed-batch) 배양법과 연속식 (Continuous) 배양법이 사용된다.
마지막으로 최적화된 배양 조건을 찾기 위해 배양 온도, 교반 속도, pH 농도, 용존 산소량, 배양 기간, 삼투압, 배양 온도 등의 요소를 점검해 각 변수별 최적 범위를 도출해낸다. 이후 세포주는 최적의 배양 환경에서 약 3주 동안 배양된 후 항체를 만들어낸다. 본격적으로 세포주의 수를 늘리기 위해 단계별로 점차 더 큰 규모의 바이오리액터로 옮겨가는 스케일 업을 거친다. 배양이 모두 끝나면 배양액에서 항체만을 추출해 원료 의약품을 만든다.
글로벌 시장에서 주요 오리지널 바이오의약품이 2025년 이전에 대거 만료될 예정이라 바이오시밀러 시장은 더욱 활성화될 것으로 전망된다. 이러한 고성장 추세에 발맞춰 우리나라의 바이오시밀러 개발과 수출도 해마다 큰 폭으로 증가하고 있다.
우리나라의 바이오시밀러 진출 규모는 2020년 6.9억 달러에서 2025년 25.1억 달러로 연평균 29.3% 성장이 예상되며, 특히 셀트리온과 삼성바이오에피스가 해외 무대에 성공적으로 데뷔한 후 많은 국내 제약·바이오기업들이 앞다퉈 바이오시밀러 개발에 뛰어들고 있다.
최근 암젠에서 발표한 ‘2021 Biosimilar Trends Report’를 살펴보면, 바이오시밀러 출시에 따른 경쟁으로 인해 미국 의료보험 비용 부담이 98억 달러 정도 절감되고 환자의 본인부담 지출을 2억 3,800만 달러 가량 줄인 것으로 분석되었다.
유럽은 일찍이 바이오시밀러 개발 및 승인 규제를 발표하여 큰 시장을 차지하고 있다. 유럽은 바이오시밀러 출시 당시 오리지널 대비 평균 20% 낮은 가격으로 책정하고, 특히 스페인, 덴 마크, 네덜란드의 경우 약값 인하 정책인 참조가격제를 도입하여 바이오 시밀러 보급률이 높은 편이다.
국내에서는 삼성바이오에피스의 2021년 3분기까지 한국을 제외한 글로벌 시장에서 9억 1,620만 달러(약 1 조 800억 원)의 매출을 달성하였고 이는 작년 같은 기간 대비 11% 증가한 성과이다. 삼성 바이오에 피스는 바이오젠, 오가논 등의 파트너사를 통해 해외 바이오시밀러 5종을 판매하고 있다.
셀트리온은 3분기 매출액이 4,010억 원과 영업이익 1,640억 원을 기록하여 지난해 같은 기간에 비해 각각 26.9%, 33.1% 하락하였지만, 지속적으로 바이오시밀러 파이프 라인 확장을 위한 노력을 하고 있어 전망이 밝다. 셀트리온은 항체 바이오시밀러 ‘램시마’ 개발에 이어 유방암·위암 치료제인 ‘허쥬마’, 혈액암 치 료제 ‘트룩시마’, 램시마의 피하주사 제형인 ‘램시마SC’ 등을 글로벌 시장에 발표하며 역량을 인정받고 있다.
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